2型糖尿病（T2DM）是一种全球普遍存在的代谢性疾病，其患者常常伴随骨质疏松（diabetic osteoporosis），表现为骨量减少、骨微结构破坏及骨折风险的增加。这种骨质疏松的主要原因在于成骨细胞功能受到损害。然而，T2DM导致成骨细胞功能障碍的分子机制尚未完全明确，这在一定程度上阻碍了有效治疗策略的开发。

近期，南京大学鼓楼医院骨科的研究团队在《Bone Research》（IF=143）期刊上发表了一篇题为“Enhanced SIRT3 expression restores mitochondrial quality control mechanism to reverse osteogenic impairment in type 2 diabetes mellitus”的论文，系统地阐述了SIRT3如何通过调节线粒体质量控制逆转T2DM骨质疏松的机制，并探索基于该机制的新型治疗策略。

在T2DM患者中，骨质疏松常伴随骨微结构的破坏与骨形成的受损。近年来的研究发现，线粒体功能障碍与糖尿病及其并发症（如骨质疏松）的发展密切相关。线粒体自噬（Mitophagy）是一种细胞内选择性清除损伤或衰老线粒体的过程，有助于维持线粒体稳态，防止细胞受到损害。当线粒体因应激（如氧化应激、膜电位丧失或蛋白损伤）受损时，细胞会激活线粒体自噬，将损坏的线粒体包裹进自噬小体，随后运输至溶酶体进行降解，从而阻止有害活性氧（ROS）的累积及线粒体功能的异常。

PINK1（PTEN-induced kinase1）/PRKN（E3 ubiquitin-protein ligase parkin）通路是经典的线粒体自噬调控通路，主要负责识别并标记受损线粒体以促进其降解。当线粒体受损时，PINK1会在线粒体外膜上积累，随后招募并激活PRKN，进而启动线粒体自噬。

SIRT3是一种主要的线粒体去乙酰化酶，它对能量代谢、抗氧化防御及线粒体动态变化产生影响。已有研究表明，SIRT3通过调节FOXO3的去乙酰化影响线粒体自噬，并在多种疾病中发挥重要作用。本研究首次揭示了SIRT3在T2DM相关骨质疏松中的关键作用，阐明了其通过FOXO3/PINK1/PRKN轴调控线粒体自噬的分子机制，为理解T2DM导致的成骨细胞功能障碍提供了新的视角。

研究表明，在高脂饮食（HFD）联合链脲佐菌素（STZ）诱导的T2DM小鼠模型中，观察到显著的骨量减少和骨微结构破坏。在T2DM小鼠及高糖处理的成骨细胞中，成骨标志物（如RUNX2、COL1A1）表达显著下调，矿化能力降低。同时，通过透射电镜观察到成骨细胞中的线粒体结构异常，伴随膜电位下降和活性氧（ROS）累积，PINK1/PRKN介导的线粒体自噬显著受到抑制。

在体外实验中，使用SIRT3激动剂Honokiol（HKL）或SIRT3过表达可显著恢复高糖诱导的线粒体自噬抑制，改善成骨细胞的分化与矿化能力。此外，通过AAV介导的SIRT3过表达在体内实验中显著改善了T2DM小鼠的骨量和骨微结构，同时恢复了成骨细胞功能，骨形成速率有显著提高。

最终研究显示，SIRT3通过去乙酰化FOXO3，促进其核转位并增强其对PRKN基因启动子的结合能力，从而上调PRKN表达，恢复线粒体自噬。由此可见，SIRT3在T2DM相关骨质疏松症中起着关键调节作用，其通过去乙酰化FOXO3恢复PINK1/PRKN介导的线粒体自噬，从而改善成骨细胞功能和骨质疏松症状。SIRT3/FOXO3轴或成为治疗糖尿病性骨质疏松症的潜在靶点，展现出可喜的前景。

本研究中所用的病毒载体由尊龙凯时提供，感谢其在这一领域的支持与服务。